本期介绍：

最近，北京、上海多位医生在政协会上提交了关于国产仿制药疗效的提案，引发广泛讨论。最新的质疑指向了一致性评价，这是国际上通用的确认一款仿制药是否能替代原研药的关键“门槛”，只有通过了一致性评价的仿制药才能进入集采。

1月24日，有多年从医经验，也在中外药厂有过多年从业经历的夏志敏发表文章质疑了个别仿制药的生物等效性试验部分数据高度雷同，“甚至小数点后两位完全一致”，文章阅读量当天近30万。对此，国家药监局药审中心当天做出的公开回应是“编辑错误导致。”目前，在国家药监局药品评审中心官网上，通过了一致性评价的仿制药相关数据已无法下载。

1月25日，我们邀请了夏志敏一起跟大家聊聊原研药、仿制药、“一致性评价”这些听起来专业又陌生但又影响我们每个人生活的话题。

以下是内容节选：

我们先从一个最简单概念谈起，原研药和仿制药的定义是什么？

夏志敏：

原研药是一个蛮有中国特色的词汇，在行业内，尤其在国际上更多用的是专利药的概念。某个公司它研发出来一个药品，去申请相关的专利并且获得了专利保护的话，那么这个药我们把它称之为专利药。一般来讲，一个药物的专利保护期17-20年不等，保护期内其他厂家不容许仿制，价格都会比较贵。专利期过了，其他厂家可以进行仿制，这个药物的价格就会出现断崖式地下降，被称之为“专利悬崖”。

但在国内就不是这样，即使药物的专利保护期过了，我们国内很多的药企仿制出来的药物，它的疗效、安全性等各个方面仍然对原来的这个药物构不成多大的威胁，原来这个公司的药品仍然会占有非常大的一个市场份额。对于这类药品，无论是保护期以内还是过了专利保护期都把它称之为原研药。

刚才也讲到仿制药。这里面可能有一点，大家不是特别了解。其实在药品的研发，上市的过程当中，包括上市以后，药企是有义务去公布几乎所有的数据的。像一些化学药品包括它的分子式、它的合成的方法、流程工艺等，都是需要直接公开的，在药品的监管机构是能够直接查到这些信息的。一旦没有专利保护以后，其他的制药企业拿到这些信息，很快地可以来仿制，所以才有了仿制药。

您文章中的“一致性评价”这是一个什么样的评估体系？

夏志敏：

这个“一致性评价”也算是一个国际惯例。像美国、日本等这些国家也都做，就是为了要确保仿制出来的药品质量、安全性和原来的药品差不多，保证它的有效性和安全性。每当有人来攻击这个集采药物，说效果不好、副作用大，医保局总是拿出它来当做挡箭牌的，因为集采的所有药都是通过了一致性评价的。

谈到这个一致性评价，其实在中国还是有一段比较曲折的经历。大家应该知道郑筱萸这样的一个角色。郑筱萸在90年代末到00年代初担任中国的药监局负责人。在他主政期间，其实几乎是无节制地发药品批文，当时中国的制药企业大概有六七千家。

这么多的制药企业鱼龙混杂。有的企业搞到一套资料，到郑筱萸那里能够拿到一个批文，就开始生产相应的仿制药品。门槛非常低，这里面就出现了非常多的问题。大家都知道，郑筱萸后来被判了死刑。在那种情况下，行业内其实是劣币驱逐良币的。

如果真心认真去做药，那么成本很高，却赚不到钱；而如果采取其他手段，反而能赚到很多钱。在这种情况下，开始采用国际通用的方式，搞一致性评价是一个比较好的手段。

2007年开始有这个想法，到2012年的时候，这个事情开始落地，并提出了比较明确的一致性评价的一些方法和路径，但那也只是“吹风”，没有“下雨”，没有真正落到实地。应该说，真正落到实地是2015年以后。2015年后开始上马，给了3年的窗口期。如果没有通过一致性评价，未来药品可能就无法再上市。类似这样的要求让制药企业逐渐行动起来，开始进行一致性评价的工作。

一致性评价主要包括两个部分：一方面，在实验室里对药物做一些分析，比如溶出度、溶出曲线等，检测仿制药与原研药之间的质量差异；另一方面，是在人身体内做实验，用健康志愿者服用药物，观察相关数据，这部分称为生物等效性，主要用来证明药物的有效性。实验室部分证明的是药物质量是否与原研药一致，而生物等效性则是看药效是否与原研药一致。

整个过程以原研药作为参照和对照。生物等效性是通过两组数据对比得出的。一组使用原研药，另一组使用仿制药。对比两组间的参数差异，在统计学上做一些分析。如果统计分析表明两组数据在总体上没有明显差异，那么认为仿制药的效果和原研药一致。

这套方法论是比较科学合理的，美国、日本等国家也是采用类似方法。我国的一致性评价方法和相关指南很多也是参照国际通用标准制定的。这些年，这些方法有了很大的进步，总体框架没有问题。问题的关键在于，我们具体是如何执行的。制度和流程已经很完善，但落实到实际操作上可能还存在一些问题。

一致性评价的出发点是想构建一个良币驱逐劣币的状态，但到目前还是滑入到了劣币驱逐良币的状态。现在大家质疑集采药的效果和安全性，我也和很多制药行业的朋友探讨过这个问题，他们也觉得并不特别意外。他们表示，早期窗口期那段时间通过一致性评价的药品，大多数确实是实实在在做出来的，制药水平是OK的，药品质量也比较过硬。然而，后期通过一致性评价的却越来越“水”。

什么时候开始发生这样的变化？

夏志敏：

越接近2018年，集采开始的时间段，“水份”就越来越多。最初有的企业要通过生物等效性试验得做好几次送审，都通不过，都被否掉了。做一个药品的一致性评价就要花费可能达几千万元人民币才能成功通过。而近期有些公司据说几百万元就能“包过”。

这样的情况下，质量怎么能保证？我们的流程和制度设计虽然参照国际标准，搞得很完善，但最后做出来的东西又成了这样一个很不堪的状态。

这对市场有直接影响。仿制药如果不能进集采，市场份额会非常小，基本上这个产品就没什么价值了，甚至无法存活。集采的规则是“带量采购”，国家医保局会和药企谈，价格要足够优惠，就承诺在下一个周期采购一定量的药品。仿制药如果没有通过一致性评价，就没有资格参与集采，也就无法获得进入市场的“入场券”。

大家为了获得这张“入场券”，药企必须通过一致性评价。这时一些小药企会找第三方机构CRO（全称Contract Research Organization合同研究组织）通过一致性评价。（CRO是一种专门为制药企业、生物技术公司以及医疗机构等提供新药研发、临床试验等专业化服务的机构。）这也是国际通行的一个惯例，这种方式也没有问题。但在层层转包的过程中就有可能出现一些明的、暗的各种超出了学术科学严谨的一些手段。

今年北京和上海的两会有医生提出如何提高集采背景下药品疗效的问题。从表面上看，通过一致性评价的体系似乎是完善的，但医生和患者普遍感受到仿制药的药效确实不如原研药。那问题可能出在哪些环节？

夏志敏：

我认为问题是全方位的，是一个体系性的漏洞。从通过一致性评价的环节来看，有可能存在一些问题的环节：

首先，通过CRO在做的那些数据，有可能是经不起推敲的。那可能本身这个产品它就做不出来好的数据，最后“优化”一下数据，做一些技术处理，然后得到一套好的数据。有可能产品本身就有问题，效果、安全性就没法保证。

还有，就是在一致性评价的过程当中有一些竞争力比较弱的、比较小的厂子，它在一致性评价的过程中递交的这些材料里，前面这两部分的实验数据都OK的，但后面还有一个验厂（环节），就是去实地查验生产地到底怎么样，生产的车间、生产的条件到底是怎么样的。这个验厂是由省级的药监去做的，药企都是属地化管理的。如果说这个省通过一致性评价的药企的品种非常少，药监局也会很着急，恨不得也“帮忙”（企业）过。这会导致一个失衡，各区域就相互有竞争。

第三个，药企在通过一致性评价后，还会有很多变更项，包括原材料、生产设备、辅料、工艺流程等。比如原材料的厂家可以更换，原来通过一次性评价时候用的原材料质量很好，但是价格很贵啊，一致性评价通过之后就可以变更，但变更后是不需要再去做数据、做研究的。这些变更也可能直接影响药品的质量和疗效。

第四个，药品上市后对疗效、安全性、不良反应等的监测，原研药做得都很非常严格。为什么原研药没有那么多问题？它也想节省成本啊。

原研药不仅受中国药监的监管，还要受到跨国公司总部所在地药监部门的监管，如果药品要在其他地区上市也还要接受相应国家的监管，它是被多重监管的。他们自己管理严格，加上多重监管，还会有第三方机构的审计，执行层面上也会非常严格。

原研药上市以后，药品的不良事件都要有一个登记，要有相关的汇总。然后做数据的分析、做跟踪、甚至包括做进一步的研究，原研药是有这样的一套机制，而且这套机制是运行得非常良好的。

很遗憾的是，仿制药的制度设计上面可能也有这样的团队，也有这样的制度，但是执行起来很多事情就变成了一个形式，只是为了交差的。效果不好，有副作用，有些反映了很多次可能也没有多少改变。

从上市前到上市后,从整个药的制作过程到销售使用过程中，我觉得都可能存在漏洞。

您去药监局网站查药品的一致性评价数据的动因是什么？

夏志敏：

我是因为有朋友向我来求证，他说有人查了药监局网站上1988个品类的一致性评价，发现了数据有一些雷同的。我不太相信，就去查，发现真的是，至少有三组是雷同的。

但其实在药监局官网上面公布的一致性评价的信息，只是一个结论性的数据。具体的实验数据其实并没有公布，也无法去查证这些实验和这些数据的具体的细节，也无法从他公布的这个数据来去追溯这个实验的严谨性、科学性。

如果连信息都不公开，或者说只是做非常有限的公开，那怎么去监督他？怎么保证他给你提供的东西真的是可靠的？

问一个小白的问题：为什么不可能出现两组实验数据是完全相同的？

夏志敏：

那个实验数据是一个平均数，它是在不同的时间节点、不同的条件下面的数据平均数，而且这两种药品用的是不同的样本数量，一组用的是23个人，另外一组用了28个人。用药的考察的时间点、溶出度也不一样，何况还要把那么多参数再加上，一组数据或者说是三组数据，几个不同的指标下面全部都一样。这种概率我觉应该比大晴天被雷劈的概率还要小。所以说，这个是不可能的。

你质疑这个问题之后，文档就修改了，随后已经甚至不能下载了,那很可能的结果就是以后连这个都不公布了？

夏志敏:

（短期内下载不了）我觉得这很合理。

首先，发现错误了他准备去改。虽然这个改错误的方式我觉得也“很错”。像这样的数据、这样的错误不能够直接单纯地这么去改数据。不能去查一下原来数据怎么样，我就照原来那个把它给改过来，不应该这样子的。

既然这东西错了，需要有非常严谨的一个流程去查这错是怎么来的。真的只是一个编辑的错误吗？还是原来这个实验就有错误？如果是编辑错误，有雷同嘛，到底哪边是对的，哪边是错的，那个错是怎么来的？只错了这几个吗？还有别的也错了吗？ 那其实这里面的复核的工作量是非常繁复的，甚至有可能需要找企业再提供一份原始的数据来核对。

这个过程中怎么可能是几个小时就能够完成，马上修正了，然后还出了更正声明，然后就能够下载到。我公众号（文章）下面有人留言：“你看我下的就是正确的”，说我（夏医生）的那个就是编的吧，编数据去抹黑，说我这是居心不良吧，把我骂一顿。

第二个，现在数据不能下载了，我觉得这很正常。真的是有必要去做全面的核查，要把所有数据都查一遍，也许现在应该是在做这个。

这样的情况下，可能所有的文档、所有的数据都已经下线了。短期内下载不了我觉得很合理。

从2018年开始集采药出现，但好像今年对药品的药效出现问题的反馈声量变大了。为什么前几年没有出现这些问题？和疫情有关吗？还是会有其他的因素？

夏志敏：

我觉得和疫情关系不大。现在已经是第十次集采了，累积了前十次纳入的药物，涉及到的疾病、影响到的人群这个面也越来越广了。

第二个就是所牵到的这些药企，早期的时候通过一致性评价的，相对来说我觉得“良币”量还是比较高的。越到后来，一致性评价通过的“劣币驱逐良币”的状况越来越明显。

集采中标是非常强调价格的，价格低的中标。相对制药水平比较高，各个方面体系都比较完善的一些药企反而不报更低的价格，因为他知道自己的整个体系那么低的价格扛不下来，那他报的价格就中不了标。或者说即使中标，得到的“带量采购”给他的采购量也很小。

但那些水平比较次的、生能力比较弱的企业，他敢报很低的价，反而能够拿更大的采购量。他拿到那么大的采购量但是价格又那么低，那他可能要么就先亏本生产、亏本卖，后面再想办法怎么样去降低成本。这样最后可能就没办法生产出来真正符合质量标准的药物来，因为你要达到符合质量标准的药物，成本就做不到，你就赚不到钱。

药品的质量是药监局管的。那么在整个的过程中，集采中出现的问题，医保局有没有什么应该做的但是没有做到的事情？

夏志敏：

当然有啊！这个采购过程当中，如果完全就用价格作为唯一的标准来衡量，那比如说有6家、7家通过一致性评价的这些厂家里面，真的只有价格最低的就是最好的吗？价格最低的它就一定没有问题吗？那为什么不能有其他的选择呢？为什么只能用价格这个维度来考量？

第二个方面，我觉得不太可取的一个点，它不会去考虑这个企业的生产能力。这个企业虽然通过了一致性性评价，但既然是“带量采购”，你这个企业到底有多少实际的生产能力？如果你现在没有这么大的生产能力，那在需要的时候，怎么能够在这么短的时间内生产出或者通过委托生产也好，生产出这么多符合要求的药物？而这个过程中，有问题又由谁来承担责任？

除了应该加入生产能力这个因素，还有其他的吗？

夏志敏：

我觉得这里面或者说整个医保局、整个集采制度设计方面有一个问题。我觉得这个制度设计很不站在消费者立场上。

如果说医保局作为一个支付方，他要支付这个钱的话，那他可以限定，比如说阿司匹林，我就只报销3分钱一片，但不管你是吃哪一家阿司匹林，只要是药监局认可的阿司匹林都可以在市场上卖。即便是300块一片的阿司匹林，我也只报3分钱，对吧？那我觉得这个没有问题。

我觉得现在的这种做法，就是事实上把集采不能中标的其他的企业，不仅仅是原研药被排除在外，一些相对质量比较好的仿制药也被排除在外，因为它们的价格在集采当中报的价格比较高。

比如说，它挂网的价格如果高于中标价的1.8倍（或者其他设定的价格线），那么连挂网的资格都没有。也就是说，这些药品无法在这个地区销售。即便患者账户里有再多的钱，也买不到这个药。

上海两会一些医生反馈问题之后，国家医保局组织去上海调研。交流提纲里显示“听取临床一线关于集采中选药品使用实效的感受，重点收集中选仿制药与原研药在治愈率、治疗有效率、不良反应发生率等疗效和安全性指标方面存在差异，且有统计学意义、病例信息可追溯的案例。”

以单个医生的经验来说，即使接触了一些案例，他的感受还是感性化的，医生坚持某种药物有不良反应，可能导致反馈问题的医生会被误解不够严谨，那正常的反馈机制应该是什么样的？

夏志敏：

按照标准流程来说，医生确实可以反馈问题。医生在用药后的所有非预期结果，比如：用了降压药后血压未降低，预期血压从140降到130，但实际降到100，无论是效果过强还是无效，超出预期的所有结果都应该记录和反馈。

对于药企来说，收集、记录这些反馈信息至关重要。他们可以查验这些信息是否与药品存在因果关系，也可能是其他因素导致的，比如患者同时使用了其他药物等。医生反馈这些问题时，不需要承担责任，也无需验证因果关系是否存在。

医生的反馈是直接给药企还是给药监局或其他部门？

夏志敏：

正规的渠道应该是这样的：医生反映给临床药师，临床药师反馈给医院的药师委员会，然后药师委员会把这些信息提交给药监部门，也会给这个药厂去共享。但是现实状况不是这样。

所以很多时候，如果医生有机会跟药企去反馈的话，他可能也会跟药企说，或者和药企的一些员工聊天去反馈，那也会有药企的一些公开渠道。

还有一些就是现在我们听到的，都是通过媒体报道以后才反馈出来的，对吧？那就是正规的渠道。其实都没有怎么在起作用。